Otorinolaringoiatria

L'ototossicità è la capacità propria di sostanze medicamentose o tossiche di provocare un danno anatomo-funzionale a carico delle cellule dell'orecchio interno, in particolar modo delle cellule sensoriali e delle unità neuronali dell'VIII paio di nervi cranici. Tra le numerose classi farmacologiche considerate ototossiche, i chemioterapici antitumorali derivati del platino (cisplatino, carpoblatino, oxaliplatino) possono causare un'ipoacusia neurosensoriale bilaterale e simmetrica, non reversibile, dose-dipendente. Il rischio che si manifesti ipoacusia in pazienti trattati con singola dose di cisplatino si attesta intorno al 30%.

La perdita d'udito, che inizialmente interessa le alte frequenze, può successivamente estendersi anche a quelle più basse, associata o meno ad acufene. I dati sull'incidenza dell'ototossicità da cisplatino sono discordanti, potendo variare in letteratura dal 9 al 91% dei casi, in funzione di dose, durata e presenza di altri fattori favorenti il danno dell'orecchio interno.

L'ototossicità da chemioterapici riguarda in particolar modo la popolazione anziana, che sviluppa neoplasie solide (ovaio, cervice uterina, polmone, distretto testa-collo, vescica) con un tasso maggiore rispetto alla popolazione giovane ed adulta.

A seguito di questi tumori, la base del cranio e l'encefalo possono essere danneggiati da trattamenti radioterapici di tumori del distretto testa-collo, incrementando ulteriormente il rischio di ototossicità. Inoltre gli anziani spesso presentano un'alterata funzione epatica e/o renale che incrementa i livelli ematici dei chemioterapici antitumorali e che potenzia, in questo modo, il danno cocleare, specie se vengono contemporaneamente assunti altri farmaci gravati da ototossicità. Tra questi ultimi, bisognerà fare particolare attenzione agli antibiotici aminoglicosidici (amikacina, gentamicina, kanamicina, neomicina, netilmicina, streptomicina, tobramicina). Gli amino glicosidi sono farmaci potenzialmente molto utili nel trattamento delle gravi infezioni nosocomiali sostenute da batteri Gram negativi, tra cui si collocano le infezioni polmonari, alle quali la popolazione che assume chemioterapici è particolarmente esposta in virtù della ridotta risposta immunocompetente individuale. Purtroppo l'utilizzo di questa classe di farmaci è fortemente limitato dall'ototossicità che si va ad somare a quella del cisplatino.

L'ipoacusia derivata dall'ototossicità degli antitumorali ed aggravata da fattori concomitanti andrà, quindi, ad aggiungersi alla presbiacusia, definita come il decadimento delle funzioni uditive legate all'età. La presbiacusia è un'ipoacusia neurosensoriale bilaterale e simmetrica, maggiormente accentuata sulle frequenze acute, e rappresenta il più frequente deficit sensoriale della popolazione anziana. Secondo Cruickshanks et al, il 50% della popolazione con 65 anni d'età presenta ipoacusia. La prevalenza sale al 60% nella popolazione d'età compresa tra 73 ed 84 anni (Helzner et al, 2005). Si stima che in soggetti di età superiore a 60 anni, la soglia uditiva si abbassi in media di circa 1 decibel (dB) all'anno. Nella tabella 1 sono riportate le curve audiometriche descrittive della presbiacusia ISO (International Organization of Standardization) 7029, pubblicate nel 2000. Tali tabelle descrivono lo spostamento medio della soglia audiometrica nella popolazione maschile (a) e femminile (b) per ogni decade compresa tra i 20 e gli 80 anni rispetto a quella di un gruppo di controllo composta da soggetti diciottenni (= lo zero audiometrico). Tale sistema rappresenta un'utile risorsa per la valutazione degli audiogrammi in funzione di sesso ed età, e consente di confrontare la perdita uditiva legata all'età con quella dovuta ad altre cause.

 La letteratura scientifica riguardante il rapporto tra presbiacusia ed ototossicità causata da chemioterapici antitumorali è esigua. Lo studio condotto nel 2007 da Nagy et al ha valutato la soglia audiometrica di pazienti prima e dopo trattamento chemioterapico con cisplatino con lo scopo di individuare la quota di ipoacusia dovuta all'età e quella dovuta all'ototossicità del farmaco. La popolazione studiata comprendeva 217 soggetti, di cui 150 maschi e 67 femmine, di età compresa tra i 25 ed i 77 anni. Tutti i pazienti dello studio sono stati sottoposti ad esame audiometrico prima del trattamento. Gli esami audiometrici di controllo sono stati effettuati su 53 dei 217 pazienti, 41 maschi e 12 femmine con età media di 57 anni (range 40-75). Un innalzamento della soglia uditiva era presente in 57 dei 217 pazienti (26%) sottoposti all'audiometria basale, con maggiori alterazioni a carico delle frequenze acute. Dei 53 pazienti sottoposti all'esame audiometrico di controllo, il 13% (7/53) ha riportato una perdita uditiva dopo somministrazione di cisplatino. Quattro di questi pazienti hanno riferito la perdita uditiva come notevole e fastidiosa. La perdita uditiva si è verificata immediatamente dopo il trattamento nell'11% (6/53) ed il 34% (18/53) ha lamentato l'insorgenza di acufeni. Gli Autori hanno concluso che alterazioni preesistenti della soglia uditiva sono frequenti in questa popolazione di pazienti e che, dopo la somministrazione di dosi anche basse di cisplatino, si ha un ulteriore innalzamento della soglia audiometrica in un numero statisticamente significativo di casi.

A fronte dell'alto tasso di ototossicità dei derivati del platino, è necessario applicare strategie volte a proteggere l'orecchio interno senza compromettere l'attività antineoplastica del farmaco. Purtroppo non esistono metodi preventivi scientificamente provati per limitare il danno cocleare (a differenza del rischio di danno renale, che può essere ridotto grazie all'idratazione del paziente, con o senza l'aggiunta di un diuretico osmotico). Studi recenti hanno dimostrato, in vitro o sull'animale da esperimento, l'efficacia di agenti otoprotettori nella prevenzione del danno da cisplatino come antiossidanti e scavenger dei ROS (acido ?-lipoico, N-acetilcisteina, ginkgo biloba), antinfiammatori (salicilati, cortisonici, inibitori del TNF-?) o silenziatori di RNA. Ci sono, però, preoccupazioni sulla possibile interferenza di questi farmaci, specie degli antiossidanti, sull'efficacia antineoplastica del cisplatino.

In conclusione, i pazienti che necessitano di trattamento chemioterapico antitumorale con derivati del platino dovranno essere messi al corrente della possibile ipoacusia che ne può derivare, dell'efficacia delle strategie preventive e dovranno sottoporsi a valutazioni seriali dell'udito prima, durante e dopo il trattamento.

Prof. Marco Fusetti

Ordinario di Clinica Otorinolaringoiatria

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Dr. Carlo Pastore